A meshless fragile points method for rule-based definition of myocardial fiber orientation

Background and objective: Rule-based methods are commonly used to estimate the arrangement of myocardial fibers by solving the Laplace problem with appropriate Dirichlet boundary conditions. Existing algorithms are using the Finite Element Method (FEM) to solve the Laplace–Dirichlet problem. However, meshless methods are under development for cardiac electrophysiology simulation. The objective of this work is to propose a meshless rule based method for the determination of myocardial fiber arrangement without requiring a mesh discretization as it is required by FEM. Methods: The proposed method employs the Fragile Points Method (FPM) for the solution of the Laplace–Dirichlet problem. FPM uses simple discontinuous trial functions and single-point exact integration for linear trial functions that set it as a promising alternative to the Finite Element Method. We derive the FPM formulation of the Laplace–Dirichlet and we estimate ventricular and atrial fiber arrangements according to rules based on histology findings for four different geometries. The obtained fiber arrangements from FPM are compared with the ones obtained from FEM by calculating the angle between the fiber vector fields of the two methods for three different directions (i.e., longitudinal, sheet, transverse). Results:The fiber arrangements that were generated with FPM were in close agreement with the generated arrangements from FEM for all three directions. The mean angle difference between the FPM and FEM vector fields were lower than for the ventricular fiber arrangements and lower than for the atrial fiber arrangements. Discussion:The proposed meshless rule-based method was proven to generate myocardial fiber arrangements with very close agreement with FEM while alleviates the requirement for a mesh of the latter. This is of great value for cardiac electrophysiology solvers that are based on meshless methods since they require a well defined myocardial fiber arrangement to simulate accurately the propagation of electrical signals in the heart. Combining a meshless solution for both the determination of the fibers and the electrical signal propagation can allow for solution that do not require the definition of a mesh. To our knowledge, this work is the first one to propose a meshless rule-based method for myocardial fiber arrangement determination

Location of parasympathetic innervation regions from electrograms to guide atrial fibrillation ablation therapy: an in silico modeling study

The autonomic nervous system (ANS) plays an essential role in the generation and maintenance of cardiac arrhythmias. The cardiac ANS can be divided into its extrinsic and intrinsic components, with the latter being organized in an epicardial neural network of interconnecting axons and clusters of autonomic ganglia called ganglionated plexi (GPs). GP ablation has been associated with a decreased risk of atrial fibrillation (AF) recurrence, but the accurate location of GPs is required for ablation to be effective. Although GP stimulation triggers both sympathetic and parasympathetic ANS branches, a predominance of parasympathetic activity has been shown. This study aims was to develop a method to locate atrial parasympathetic innervation sites based on measurements from a grid of electrograms (EGMs). Electrophysiological models representative of non-AF, paroxysmal AF (PxAF), and persistent AF (PsAF) tissues were developed. Parasympathetic effects were modeled by increasing the concentration of the neurotransmitter acetylcholine (ACh) in randomly distributed circles across the tissue. Different circle sizes of ACh and fibrosis geometries were considered, accounting for both uniform diffuse and non-uniform diffuse fibrosis. Computational simulations were performed, from which unipolar EGMs were computed in a 16 × 1 6 electrode mesh. Different distances of the electrodes to the tissue (0.5, 1, and 2 mm) and noise levels with signal-to-noise ratio (SNR) values of 0, 5, 10, 15, and 20 dB were tested. The amplitude of the atrial EGM repolarization wave was found to be representative of the presence or absence of ACh release sites, with larger positive amplitudes indicating that the electrode was placed over an ACh region. Statistical analysis was performed to identify the optimal thresholds for the identification of ACh sites. In all non-AF, PxAF, and PsAF tissues, the repolarization amplitude rendered successful identification. The algorithm performed better in the absence of fibrosis or when fibrosis was uniformly diffuse, with a mean accuracy of 0.94 in contrast with a mean accuracy of 0.89 for non-uniform diffuse fibrotic cases. The algorithm was robust against noise and worked for the tested ranges of electrode-to-tissue distance. In conclusion, the results from this study support the feasibility to locate atrial parasympathetic innervation sites from the amplitude of repolarization wave

SK Channel Block and Adrenergic Stimulation Counteract Acetylcholine-Induced Arrhythmogenic Effects in Human Atria

There is increasing evidence on the role of the autonomic nervous system in the pathogenesis of atrial fibrillation. Interventions targeting autonomic modulation of atrial electrical activity have been shown to reduce the incidence of atrial arrhythmias. Additionally, recent investigations have proved that pharmacological therapies inhibiting small-conductance calcium-activated potassium (SK) channels are able to lessen cholinergic effects in the atria.In this study we use computational modeling and simulation to test individual and combined effects of SK channel block and adrenergic stimulation in counteracting detrimental effects induced by the parasympathetic neurotransmitter acetylcholine (ACh) on human atrial electrophysiology. Cell and tissue models are built that incorporate descriptions of SK channels as well as of isoproterenol (Iso)- and ACh-mediated regulation of the atrial action potential (AP). Three different cellular AP models, representing a range of physiological AP shapes, are considered and both homogeneous and heterogeneous ACh distributions in atrial tissue are simulated.At the cellular level, SK channel block is demonstrated to partially revert shortening of AP duration (APD) mediated by ACh at various doses, whereas 1 µM Iso has a variable response depending on the AP shape. The combination of SK block and Iso is in all cases able to take APD back to baseline levels, recovering between 82% and 120% of the APD shortening induced by 0.1 µM ACh. At the tissue level, SK block and Iso alone or in combination do not exert remarkable effects on conduction velocity, but the combination of the two is able to notably prolong the ACh-mediated APD shortening, thus increasing the wavelength for reentry.In conclusion, the results from this study support the combination of SK channel block and adrenergic stimulation as a potential option to counteract parasympathetically-mediated proarrhythmic effects in the human atria

Mecanismos de adaptación del intervalo QT del electrocardiograma durante prueba de esfuerzo y su relación con el riesgo de arritmias.

En este proyecto se realiza una caracterización de la adaptación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG) y de la duración del potencial de acción celular y tisular (APD) ante cambios en el ritmo cardíaco. Sobre la base de dicha caracterización, se investigan los mecanismos que subyacen a dicho fenómeno. En estudios previos se ha analizado la adaptación de la repolarización ventricular o vuelta al estado de reposo de los ventrículos (cavidades inferiores del corazón) tras un cambio brusco de tipo escalón en el ritmo cardíaco. Como estos cambios bruscos son complejos de analizar, recientemente se han desarrollado técnicas para evaluar la respuesta ventricular ante un incremento gradual del ritmo cardíaco con un patrón similar a una rampa. Sin embargo, los mecanismos que explican la adaptación de la repolarización ventricular a este tipo de cambios es todavía desconocida. En este trabajo se analiza la contribución de la estimulación β-adrenérgica en esta adaptación, ya que los cambios de tipo rampa en el ritmo cardíaco, como los ocurridos durante prueba de esfuerzo, se asocian con un incremento en la actividad simpática del sistema nervioso autónomo y, por ende, en la estimulación β-adrenérgica. En el trabajo se ha determinado el patrón de este tipo de estimulación que explica de manera óptima la respuesta del intervalo QT ante cambios en el ritmo cardíaco. Para llevar a cabo el trabajo, se ha realizado una investigación in silico sobre cardiomiocitos ventriculares humanos utilizando ecuaciones diferenciales para describir la actividad eléctrica celular así como la modulación de esta por parte de la rama simpática del sistema nervioso autónomo. Se ha aplicado sobre los modelos celulares un tren de estímulos que reproducen los cambios en el ritmo cardíaco observados en pacientes sometidos a prueba de esfuerzo. Además, se han simulado diversos patrones en el nivel de estimulación β-adrenérgica asociados con el desarrollo de la prueba. Sobre la serie temporal de APD, se han aplicado técnicas de procesado de señal para caracterizar los tiempos de adaptación del APD en respuesta a cambios en el ritmo cardíaco, tanto durante la fase de esfuerzo como durante la fase de recuperación. Utilizando los modelos celulares construidos, que acoplan descripciones matemáticas de la electrofisiología ventricular y de su modulación autonómica, se ha determinado cómo el patrón de estimulación β-adrenérgica contribuye a explicar el tiempo de adaptación del potencial de acción celular ante cambios en el ritmo cardíaco. A continuación se han desarrollado modelos de tejido ventricular utilizando ecuaciones en derivadas parciales que permiten representar la propagación del impulso eléctrico de unas células a otras. Se han realizado simulaciones computacionales basadas en dichos tejidos, sobre las que se han aplicado los mismos protocolos de estimulación descritos a nivel celular con el objetivo de reproducir la respuesta ventricular del tejido durante la prueba de esfuerzo. A partir de los potenciales calculados a lo largo del tejido simulado se han calculado señales ECG simuladas, que se han delineado para determinar el intervalo QT. Las series temporales de QT obtenidas se han comparado con las registradas en pacientes, lo que ha permitido validar los modelos desarrollados. A partir de las series simuladas, se ha evaluado el tiempo de adaptación del intervalo QT utilizando técnicas de procesado de señal y se ha establecido que los mecanismos subyacentes a dicho tiempo de adaptación se mantienen como los determinados a nivel celular, con contribuciones adicionales características de la propagación en el tejido.<br /

Estudio de los efectos del envejecimiento sobre la actividad eléctrica cardíaca y su relación con el riesgo de arritmias

En este proyecto se presenta un estudio acerca de los efectos del envejecimiento cardíaco, analizando en particular la influencia en la actividad eléctrica de los ventrículos (cavidades inferiores del corazón) y su relación con el riesgo de sufrir irregularidades en el ritmo normal del corazón denominadas arritmias. Los factores de envejecimiento que se han investigado han sido la fibrosis, esto es, la acumulación de colágeno en el tejido cardíaco, y el desacoplamiento intercelular definido como la pérdida de interacciones eléctricas de unas células con otras. Estos factores se han estudiado tanto por separado como en conjunto. En primer lugar, se presentan los modelos matemáticos empleados para caracterizar el comportamiento de los ventrículos humanos a nivel celular y de tejido. Para modelar el tejido ventricular se considera una malla bidimensional (4 cm x 4 cm) compuesta por células del epicardio ventricular. El aumento de fibrosis con la edad se modela sustituyendo una cantidad de células del epicardio por fibroblastos en función del porcentaje de fibrosis considerado. El desacoplamiento intercelular con el envejecimiento se modela reduciendo el valor del coeficiente de difusión asociado a la propagación del impulso eléctrico en el tejido cardíaco. Una vez establecidos los modelos para los diferentes escenarios de interés, se llevan a cabo simulaciones computacionales, a partir de las cuales se caracteriza el comportamiento eléctrico del tejido en cada caso. Además, a partir de la respuesta eléctrica evaluada en el tejido simulado, se calculan electrogramas, que representan señales eléctricas registradas sobre la superficie del tejido. Se analizan características de amplitud y duración de las ondas de los electrogramas y se determina el impacto que los factores de envejecimiento tienen sobre ellos. Finalmente, se simula un protocolo de estimulación que induce la aparición de reentradas en el tejido y se analiza la vulnerabilidad arrítmica en función del grado de envejecimiento.Los resultados obtenidos muestran un impacto variado en la actividad eléctrica del corazón en función del factor de envejecimiento modelado. La acumulación de fibrosis supone un mayor riesgo en la aparición de arritmias que el desacoplamiento intercelular. No obstante, los resultados de la combinación de ambos factores denotan escenarios de riesgo arrítmico mucho más acentuado que cuando se consideran los efectos de forma separada. Es posible caracterizar el impacto de los distintos factores de envejecimiento del corazón a partir de la evaluación de marcadores extraídos de los electrogramas. En conclusión, este proyecto propone nuevos métodos de modelado matemático y simulación computacional que permiten establecer la contribución de distintos factores de envejecimiento a las alteraciones en la actividad eléctrica del corazón. Estos resultados pueden servir como base para el desarrollo de futuros métodos con capacidad para identificar individuos con un envejecimiento acelerado que les predisponga a sufrir arritmias cardíacas. <br /

The role of ß-adrenergic stimulation in QT interval adaptation to heart rate during stress test

The adaptation lag of the QT interval after heart rate (HR) has been proposed as an arrhythmic risk marker. Most studies have quantified the QT adaptation lag in response to abrupt, step-like changes in HR induced by atrial pacing, in response to tilt test or during ambulatory recordings. Recent studies have introduced novel methods to quantify the QT adaptation lag to gradual, ramp-like HR changes in stress tests by evaluating the differences between the measured QT series and an estimated, memoryless QT series obtained from the instantaneous HR. These studies have observed the QT adaptation lag to progressively reduce when approaching the stress peak, with the underlying mechanisms being still unclear. This study analyzes the contribution of β-adrenergic stimulation to QT interval rate adaptation in response to gradual, ramp-like HR changes. We first quantify the QT adaptation lag in Coronary Artery Disease (CAD) patients undergoing stress test. To uncover the involved mechanisms, we use biophysically detailed computational models coupling descriptions of human ventricular electrophysiology and β-adrenergic signaling, from which we simulate ventricular action potentials and ECG signals. We characterize the adaptation of the simulated QT interval in response to the HR time series measured from each of the analyzed CAD patients. We show that, when the simulated ventricular tissue is subjected to a time-varying β-adrenergic stimulation pattern, with higher stimulation levels close to the stress peak, the simulated QT interval presents adaptation lags during exercise that are more similar to those measured from the patients than when subjected to constant β-adrenergic stimulation. During stress test recovery, constant and time-varying β-adrenergic stimulation patterns render similar adaptation lags, which are generally shorter than during exercise, in agreement with results from the patients. In conclusion, our findings support the role of time-varying β-adrenergic stimulation in contributing to QT interval adaptation to gradually increasing HR changes as those seen during the exercise phase of a stress test

Changes in QRS and T-wave Loops Subsequent to an Increase in Left Ventricle Globularity as in Intrauterine Growth Restriction: a Simulation Study

[EN] Cardiovascular remodeling induced by intrauterine growth restriction manifests in adulthood by more globular ventricles, as evidenced by in vivo measurements. The angle between the dominant vectors of the QRS and T-wave loops has been reported to be significantly altered as a result of the induced remodeling. To investigate whether the more globular ventricular shape was a major factor contributing to such alteration, we performed electrophysiological simulations in a human biventricular model for control and in a model obtained by deforming the control one to represent a more spherical left ventricle (SLV). Transmural ventricular heterogeneities and a Purkinje network were included. 12-lead ECGs were calculated, from which spatial QRS and T-wave angles were computed. The angle between the T-wave and the XZ-plane was found to increase in the SLV model, showing a variation similar to that reported in in vivo studies. However, the angle between the dominant vectors of the QRS and T-wave loops projected onto the XY-plane was lower for control, contrary to clinical observations in IUGR adults. Other clinical results could not be reproduced in our simulations either. Our findings suggest that a more globular left ventricular shape leads to changes in the angles of QRS and T-wave loops, but further research is needed to fully understand these changes and the underlying mechanismsI would like to acknowledge support by Fundaci ' on Carolina, Universidad de Zaragoza and Universidad Polit ' ecnica Salesiana through its doctoral scholar-ship. This work was supported by projects ERC-StG 638284 (ERC), PID2019-105674RB-I00 and PID2019104881RB-I00 (MICINN) and LMP124-18 and reference group T39-20R (Arag ' on Government cofunded by FEDER 2014-2020 "Building Europe from Aragon"). Computations were performed using ICTS NANBIOSIS (HPC unit at U. Zaragoza). N. Ortigosa acknowledges support from Generalitat Valenciana under grant Prometeo/2017/102 and Spanish MINECO under grant MTM2016-76647-PBueno-Palomeque, FL.; Mountris, KA.; Mincholé, A.; Ortigosa, N.; Bailón, R.; Pueyo, E.; Laguna, P. (2020). Changes in QRS and T-wave Loops Subsequent to an Increase in Left Ventricle Globularity as in Intrauterine Growth Restriction: a Simulation Study. IEEE. 1-4. https://doi.org/10.22489/CinC.2020.438S1

Evaluación Computacional de la Arquitectura de la Matriz de Cultivo en la Electrofisiología Cardíaca

Los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC-CMs) que se cultivan en matrices bioimpresas han mostrado resultados prometedores en el campo de la medicina regenerativa. El trasplante de estos cultivos en áreas dañadas del ventrículo puede contribuir a restaurar la función cardíaca. &nbsp;Sin embargo, la arritmicidad latente debida a la reducción en la propagación del frente de onda eléctrico del complejo hiPSC-CMs-matriz requiere una caracterización más profunda. El objetivo de este trabajo es investigar el impacto de la arquitectura de la matriz en el tiempo de activación (TA) del tejido a través del uso de métodos computacionales. Modelos electrofisiológicos in silico de hiPSC-CM en combinación con el método de elementos finitos y el modelo monodominio se emplearon para simular la actividad eléctrica en complejos de hiPSC-CMs-matriz. Se ajustaron la alineación de las fibras y el acoplamiento intercelular para obtener mapas de TA simulados similares a sus pares experimentales. Además, se evaluaron matrices con poros rectangulares, auxéticos y hexagonales alargados, con el fin de determinar la estructura más biomimética en términos de anisotropía tisular y velocidad de propagación del potencial de acción. &nbsp;Los cultivos con poros hexagonales alargados en 60 grados alcanzaron una activación más fisiológica que las arquitecturas restantes. Esto es debido a la mayor alineación en paralelo a la dirección de propagación de las células en esta estructura. &nbsp;Por lo tanto, los hexágonos alargados minimizarían el riesgo de generar alteraciones proarrítmicas significativas de este procedimiento

Efectos Transitorios y en Estado Estacionario del Bloqueo del Canal SK y de la Estimulación Adrenérgica para Contrarrestar los Efectos Arritmogénicos Inducidos por Acetilcolina en la Aurícula Humana: un Estudio Computacional

En este estudio se utiliza la simulación computacional para evaluar los efectos individuales y combinados del bloqueo de los canales iónicos SK y de la estimulación β-adrenérgica para contrarrestar los efectos proarrítmicos inducidos por la estimulación colinérgica en la electrofisiología auricular humana, tanto a nivel celular como tisular